結(jié)構(gòu)接近化合物中簡單結(jié)構(gòu)變換的創(chuàng)造性判斷與證據(jù)適用

　　摘要：結(jié)構(gòu)接近化合物是藥物化合物專利申請常見的保護(hù)對象。如何對結(jié)構(gòu)接近化合物的簡單結(jié)構(gòu)變換的顯而易見性進(jìn)行充分認(rèn)定，是對此類專利申請進(jìn)行創(chuàng)造性判斷的關(guān)鍵點(diǎn)。以兩個復(fù)審決定為例說明，通過多證據(jù)多角度的分析說理可以提高此類專利申請的創(chuàng)造性判斷的準(zhǔn)確性和客觀性。

　　本文源自科技與創(chuàng)新,2020(18):9-10.《科技與創(chuàng)新》雜志為國家新聞出版署批準(zhǔn)，面向國內(nèi)外公開發(fā)行的“全國綜合性科技學(xué)術(shù)期刊”，由山西省科學(xué)技術(shù)協(xié)會主管、山西科技新聞出版?zhèn)髅郊瘓F(tuán)主辦，國內(nèi)統(tǒng)一刊號CN14-1369/N，國際標(biāo)準(zhǔn)刊號ISSN 2095-6835。 為了進(jìn)一步服務(wù)廣大科技工作者，促進(jìn)創(chuàng)新型科技人才的研究成果轉(zhuǎn)化。經(jīng)國家新聞出版廣電總局批準(zhǔn)(新出審字〔2013〕862號)，原《微計算機(jī)信息》雜志自2013年7月正式變更為《科技與創(chuàng)新》雜志，在創(chuàng)辦的過程中得到了中國科協(xié)和山西省新聞出版局的大力支持。

　　1、引言

　　醫(yī)藥行業(yè)作為一個特殊行業(yè)，前期研發(fā)投入的成本大、周期長、風(fēng)險高，能夠篩選出的化合物只有萬分之幾可能成為新藥。化合物專利是藥物領(lǐng)域重要的核心專利類型。由于全新化合物實(shí)體的研發(fā)需要巨大的科研投入，因此在化合物專利申請中，將現(xiàn)有技術(shù)中相同母體結(jié)構(gòu)上的取代基團(tuán)或化學(xué)鍵進(jìn)行簡單結(jié)構(gòu)變換所獲得結(jié)構(gòu)接近化合物作為保護(hù)對象是很常見的化合物專利申請方式[1]。此類專利申請的審查過程中，申請人往往會以該簡單結(jié)構(gòu)變換使化合物產(chǎn)生預(yù)料不到技術(shù)效果為由認(rèn)為所保護(hù)的化合物具備創(chuàng)造性。專利審查指南中對于結(jié)構(gòu)接近化合物的創(chuàng)造性判斷有如下規(guī)定：結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或者效果。此預(yù)料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途，或者是對已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或提高，或者是在公知常識中沒有明確的或不能由常識推論得到的用途或效果。兩種化合物結(jié)構(gòu)上是否接近，與所在的領(lǐng)域有關(guān)，審查員應(yīng)當(dāng)對不同的領(lǐng)域采用不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。可見，如果經(jīng)簡單結(jié)構(gòu)變換后的結(jié)構(gòu)接近化合物產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，那么所保護(hù)的化合物就符合了創(chuàng)造性的要求。但是在審查實(shí)踐中，也會經(jīng)常遇到專利申請所保護(hù)的結(jié)構(gòu)接近化合物的適應(yīng)癥與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物相同，并且也并未產(chǎn)生預(yù)料不到技術(shù)效果的情形。此類專利申請中，申請文件中沒有明確記載能夠證明所保護(hù)的結(jié)構(gòu)接近化合物具有預(yù)料不到技術(shù)效果的確實(shí)證據(jù)。對于此類專利申請而言，如果直接將簡單結(jié)構(gòu)變換認(rèn)定為常規(guī)選擇，未免會有說理不夠充分的問題。因此，如何有理有據(jù)地對簡單結(jié)構(gòu)變換的顯而易見性進(jìn)行認(rèn)定，是此類專利申請創(chuàng)造性判斷的難點(diǎn)。

　　2、案例分析

　　下面通過兩個復(fù)審案例詳細(xì)說明審查實(shí)踐過程中，如何對于結(jié)構(gòu)接近化合物的簡單結(jié)構(gòu)變換的顯而易見性進(jìn)行認(rèn)定，使得創(chuàng)造性判斷更加準(zhǔn)確和客觀。

　　2.1案例1

　　案例1：申請?zhí)朇N200910055544.7，下稱申請1。

　　申請1與對比文件1的化合物結(jié)構(gòu)對比如圖1所示。

　　圖1申請1與對比文件1的化合物結(jié)構(gòu)對比

　　申請1保護(hù)如圖1所述取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物(為了直觀展示，本文對于圖1中申請1的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改寫)，其作為鎮(zhèn)痛藥物。對比文件1公開了如圖1所示的同樣用于鎮(zhèn)痛的化合物。二者結(jié)構(gòu)的主要區(qū)別在于權(quán)利要求1中基團(tuán)R1的定義是三氟甲基，而對比文件1中對應(yīng)基團(tuán)的定義是氯。可見，申請1所要保護(hù)的化合物為典型的結(jié)構(gòu)接近化合物，并且該化合物也沒有產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果。盡管申請人在答復(fù)復(fù)審?fù)ㄖ獣械囊庖婈愂鲋姓J(rèn)為三氟甲基為強(qiáng)吸電子基團(tuán)，為苯環(huán)的間位定位基團(tuán)，氯為弱的吸電子基團(tuán)，為苯環(huán)的鄰對位定位基團(tuán)，苯環(huán)引入三氟甲基與氯代基團(tuán)比較，會影響整個分子的電子云分布，進(jìn)行影響整個分子的性質(zhì)。但是復(fù)審委認(rèn)為，在新藥的研究過程中，用生物電子等排體對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾是有效的研究方法，通過合理的應(yīng)用生物電子等排取代策略，對分子結(jié)構(gòu)的中的某些原子或基團(tuán)用其外層電子總數(shù)相等的原子或基團(tuán)進(jìn)行替換，從而產(chǎn)生新的化合物是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段。雖然根據(jù)生物電子等排原理設(shè)計化合物需要通過實(shí)驗驗證活性，但是不能簡單以此來否定本領(lǐng)域技術(shù)人員可能進(jìn)行的嘗試以及由此獲得的成功。由于化合物的活性由其母核結(jié)構(gòu)決定，在母核結(jié)構(gòu)不變的基礎(chǔ)上，為了使化合物更容易達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)來起作用，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到使用各種增加分子脂溶性的一價生物電子排體(例如三氟甲基)代替氯對化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，替換后的活性也是可以預(yù)期的，而且選擇三氟甲基也沒有產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果。

　　案例1小結(jié)：復(fù)審委在認(rèn)定三氟甲基和氯的簡單結(jié)構(gòu)變換時，引用了藥物設(shè)計中的生物電子等排體理論。不僅對于結(jié)構(gòu)變換手段找到了理論依據(jù)，并且由于三氟甲基相對于氯具有增加脂溶性的效果，因此對于經(jīng)變換后化合物的鎮(zhèn)痛效果也進(jìn)行了否定。由案例1可見，對于簡單結(jié)構(gòu)變化的顯而易見性判斷可同時將手段和效果兩個方面作為切入點(diǎn)。

　　2.2案例2

　　案例2：申請?zhí)朇N201380056016.8，下稱申請2。

　　申請2請求保護(hù)具有抗癌活性的式I化合物：Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1(I)。其代表性化合物為如圖2所示的實(shí)施例21化合物。對比文件3公開了同樣具有抗癌活性的化合物ON01910.Na。

　　圖2申請2與對比文件3化合物的結(jié)構(gòu)對比

　　本申請中的化合物與對比文件3中的化合物的結(jié)構(gòu)區(qū)別僅在于化合物結(jié)構(gòu)內(nèi)部的化學(xué)鍵有所不同，本申請中為單鍵，對比文件3中為雙鍵。

　　雖然申請人在意見陳述中強(qiáng)調(diào)單鍵與雙鍵的化學(xué)鍵剛性是不同的，二者與靶位點(diǎn)的空間位置結(jié)合狀態(tài)是不同的。因此，將原抗癌化合物的雙鍵變換為單鍵很有可能會導(dǎo)致抗癌活性的消失。復(fù)審委認(rèn)為在藥物設(shè)計學(xué)中，雙鍵和單鍵均為兩雜環(huán)間的常見連接基團(tuán)，在本領(lǐng)域公知常識的教導(dǎo)下本領(lǐng)域技術(shù)人員出于藥物設(shè)計中對于結(jié)合力、連接基團(tuán)轉(zhuǎn)動性、生物活性等因素的考慮，有動機(jī)地將對比文件3中雙鍵改造為單鍵，由于連接基團(tuán)位于分子內(nèi)部一般不會改變母核的活性，本領(lǐng)域技術(shù)人員可預(yù)期對比文件3中雙鍵改造為單鍵后仍保持抗癌活性。而且，對于該單鍵和雙鍵的簡單結(jié)構(gòu)變換的顯而易見性判斷中還進(jìn)一步引用了前審查員所引用的另外一篇對比文件4。

　　對比文件4公開的化合物如圖3所示。

　　圖3對比文件4公開的化合物

　　對比文件4同樣公開了如圖3所示的與對比文件3中結(jié)構(gòu)相類似的二芳基磺酰基化合物，并且該化合物中磺酰基和苯環(huán)之間的兩碳原子的鍵為單鍵，這與公知常識的教導(dǎo)一致，因此，對比文件4公開了在二芳基磺酰基化合物中相同位置為單鍵同樣具有抗癌活性的技術(shù)啟示，在對比文件4公開的技術(shù)啟示的教導(dǎo)下本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機(jī)將對比文件3中雙鍵改造為單鍵。況且，沒有證據(jù)表明對比文件4化合物3在烷烴鏈上的二丙二酸甲酯基團(tuán)對于其抗癌活性是必不可少的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)為是取代基的常規(guī)修飾。此外，本申請說明書中也僅是對于化合物的體外細(xì)胞效果進(jìn)行了評價，并沒有記載化合物的體內(nèi)評價，因此，不能證明本申請的化合物在體內(nèi)產(chǎn)生了更優(yōu)的治療效果。對于合成容易性和異構(gòu)體優(yōu)勢性方面，對比文件4通過實(shí)驗證明了單鍵結(jié)構(gòu)的二芳基磺酰基化合物同樣能夠產(chǎn)生抗癌活性。因此，在對比文件4的教導(dǎo)下，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到雙鍵結(jié)構(gòu)并不是二芳基磺酰基化合物產(chǎn)生抗癌活性的必要結(jié)構(gòu)。

　　復(fù)審委在對將雙鍵與單鍵的結(jié)構(gòu)變換的顯而易見性評述中，不僅引用了公知常識用于證實(shí)雙鍵與單鍵均是用于連接環(huán)結(jié)構(gòu)的常規(guī)化學(xué)鍵。而且更重要的是，還引用了前審查員所用的對比文件4作為申請人觀點(diǎn)的反向證據(jù)，證明了雙鍵并非是同類結(jié)構(gòu)化合物產(chǎn)生抗癌作用所必須的結(jié)構(gòu)單元。在該案例審查中，復(fù)審委采用了正反兩方面的證據(jù)對簡單結(jié)構(gòu)變換的顯而易見性進(jìn)行了認(rèn)定，體現(xiàn)了有理有據(jù)的充分說理方式。

　　3、結(jié)論

　　根據(jù)以上對兩個復(fù)審案例的分析，了解到為了對結(jié)構(gòu)接近化合物的簡單結(jié)構(gòu)變換的顯而易見性進(jìn)行充分說理，不僅需要引用相關(guān)的公知常識證據(jù)，還需要對簡單結(jié)構(gòu)變換后的化合物技術(shù)效果的可預(yù)見性進(jìn)行判斷，甚至還需要對申請人的觀點(diǎn)進(jìn)行反向舉證。通過多證據(jù)多角度的分析說理，不僅可以使結(jié)構(gòu)接近化合物的創(chuàng)造性判斷更加準(zhǔn)確客觀，同時也可以激勵創(chuàng)新主體加強(qiáng)對于藥物活性化合物技術(shù)效果的深度技術(shù)挖掘，提高申請文件的撰寫水平，促進(jìn)專利申請質(zhì)量的提高。

　　參考文獻(xiàn):

　　[1]申俊杰,尹軍團(tuán).Me-too藥創(chuàng)造性的把握與研發(fā)策略[J].河南科技,2016(2):61-64.

　　[2]中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局.專利審查指南[M].北京:知識產(chǎn)權(quán)出版社,2010.