自閉癥譜系障礙兒童社交及情緒障礙的研究進展

　　[摘要] 自閉癥譜系障礙(ASD)是一種神經發育性障礙，社交能力的缺失、重復行為刻板及興趣狹窄是該病的核心特征，同時在情緒面孔識別上存在障礙。社交障礙是 ASD 的核心癥狀，其中共患情緒障礙常見，嚴重影響了患兒及家庭的生活質量。該文對 ASD 的社交及情緒障礙方面的發病機制和干預方法的相關研究進行綜述，為 ASD 共患情緒障礙、行為障礙的干預提供理論依據。

　　本文源自賴渝; 何麗; 姜欣; 吳至鳳， 重慶醫學 發表時間：2021-05-20 10:20《重慶醫學》是由國家新聞出版總署正式批準的醫學專業性綜合學術期刊。本刊以廣大臨床醫務工作者為讀者對象，報道醫療領域內領先的科研成果和臨床診療經驗，幫助廣大臨床醫師提高學術水平，解決在臨床中遇到的具體問題。辦刊宗旨;充分利用廣泛的專家資源，技術資源和人力資源，科學化組織和出版醫藥衛生知識和相關信息，為醫藥衛生行業和醫藥衛生工作者提供交流與探索的園地，成為具有現實性和實用性的知識平臺。主要刊登醫學教育、科研、臨床的中醫、臨床醫學、中西醫結合、公共醫學、民族醫藥、護理、檢驗、醫技、藥學、管理等與醫學相關的學術論文。

　　[關鍵詞]自閉癥譜系障礙;兒童;情緒障礙;社交障礙

　　自閉癥譜系障礙(autistic spectrum disorder，ASD)是一種以社交障礙、行為刻板、興趣狹窄、語言和非語言交流障礙為主要特征的具有生物學基礎的神經發育性障礙。最新的 DSM-5 將原來 DSM-4 的 3 個核心障礙合并為 2 個(社交障礙和局限性的興趣/重復行為) [1]。社交障礙一直是 ASD 的核心癥狀，其常與情緒障礙相互伴隨，哭叫、自殘、攻擊、對立違抗等不良情緒行為不僅嚴重影響兒童的社交，還會持續存在于整個生命周期之中，50%的 ASD 兒童上學后仍持續存在情緒問題[2]，情緒障礙在成人自閉癥中有很高的患病率，表現出更明顯的抑郁癥狀和自殺傾向[3]。良好的情緒能促成最佳的社交，二者密不可分。本文就 ASD 社交及情緒障礙方面進行綜述，以期為臨床診治提供借鑒資料。

　　1ASD 社交及情緒障礙的現狀

　　社交障礙是 ASD 的主要癥狀表現之一，也是核心缺陷，一般表現為缺乏和他人交流的能力或技巧，與父母之間缺乏安全依戀關系等。自閉癥兒童在社交方面往往存在著嚴重的缺陷，導致他們很難融入到社會當中，不能像健康兒童那樣與同伴進行交往，這嚴重影響其言語能力、心理理論能力的發展。

　　情緒障礙是正常情感反應的夸張、混亂和減退，與其所處的社會情境及社會評價相違背，在行為上顯著地異于常態，且妨礙個人對正常社會生活的適應。相關研究[4]表明，ASD 兒童情緒行為問題發生率為 68.32%。MASKEY 等[5]調查了居住在英格蘭東北部的 863 名 ASD 兒童的情緒和行為問題，發現無論年齡、能力或上學程度如何，對他人的焦慮、發脾氣和攻擊是經常發生的。53%的兒童經常有 4 種或 4 種以上的問題，語言水平低的 ASD 兒童出現共患情緒、行為問題的概率更大，不利于患兒正常情緒的表達。

　　社交障礙是 ASD 治療的重點與難點。情緒行為問題和社交障礙有著密不可分的生物學基礎及臨床關系，二者常常相互影響、相互制約，導致不能與同齡人、家長、教師等建立或維持令人滿意的人際關系[2]。因此提出積極有效地減少情緒行為問題的治療方案是促進 ASD 兒童更快地融入社會的必要措施[6]。

　　2.ASD 社交和情緒障礙的產生機制

　　2.1 社交障礙的產生機制

　　2.1.1 遺傳因素

　　神經連接蛋白(NLGN)1 基因可能主要與記憶力有關，而 NLGN2、NLGN3、 NLGN4 主要涉及社會行為方面的功能[7]。大量的研究[8]表明，代謝性谷氨酸受體-1 (mGluR-1)能夠通過 HOMER/Shank/SAPAP/PSD-95 和 PI3K/Akt/mTOR 途徑控制 AMPA 受體和神經元谷氨酸受體(NMARs)的表達，從而影響自閉癥患兒的社交能力。另有相關研究[9]表明，mTOR 和 PSD-95 可能通過 TSC 信號通路相關的自噬過程調控突觸修剪，對 ASD 患兒的社交能力產生影響，且 PSD-95 還可能通過與 BAI1 蛋白和鼠雙微體蛋白(MDM2)的相互作用，影響突觸可塑性，進而導致海馬相關的空間記憶學習功能異常。此外，磷脂酶 A2 升高與自閉癥患者認知、社交和感覺功能障礙的嚴重程度相關[10]。雖然遺傳因素被認為是 ASD 的重要發病機制，但環境因素、免疫功能紊亂等其他因素也不可忽視，在同樣基因核苷酸序列的情況下，可能其他因素影響了基因的表觀遺傳修飾，從而導致疾病癥狀的多樣化[11]。

　　2.1.2 心理理論

　　心理理論是指個體對自己和他人心理狀態的理解能力，并依此解釋和預測他人的動機和行為的能力。該能力有利于發展社會性，而 ASD 患兒存在不同程度的心理理論缺失，可解釋兒童出現社交障礙、假扮性游戲障礙、想象障礙等一系列功能障礙。ASD 患兒在心理理論方面可能存在一個模塊化的障礙，因此必須制訂補償策略來推斷他人的心理狀態，但這個補償策略可能不足以讓他們在社會環境的快速變化中自發有效地推斷他人的心理狀態;其次，ASD 患兒可能無法自發地將社會性的相關線索轉化為社會認知，因此也導致了 ASD 患兒的社交障礙[12]。研究結果顯示 ASD 患兒不能結合主體的意圖狀態進行因果判斷，可導致其對主體的意圖在偶然傷害條件下產生誤解，而在意圖傷害條件下低估了主體意圖。與對他人信念的理解相對比，ASD 患兒的道德推理情況似乎更容易受到對他人意圖的理解的影響，這也可能是他們在現實生活中經常發生社會沖突的原因之一[13]。

　　2.1.3 學習理論

　　學習理論認為兒童的社會技能是通過學習獲得的，而 ASD 患兒之所以不能習得主要源于能力和動機的缺乏[14]：(1)部分 ASD 患兒智力受損;(2)外界未能提供與 ASD 患兒相匹配的學習環境。對于健康兒童而言，社交技能的習得本身是一項內在獎勵，但 ASD 患兒社會信息的感知加工能力欠佳，邊緣獎賞系統活躍度不高，因而缺乏社交技能學習的動機。

　　2.1.4 內分泌機制

　　多項研究[15-16]結果表明，催產素能夠通過提升 ASD 患兒有關社會信息感知、加工腦區的活動度及前額葉與邊緣獎賞系統的功能連接，有效提高患兒對眼區的注視時間，在改善 ASD 患兒對社會信息的感知加工能力及共情能力方面有效。

　　2.2 情緒障礙的產生機制

　　2.2.1 遺 傳因 素 情 緒障 礙 的 發生與 脆 性 X 智 力 低 下蛋白 - 代 謝型谷 氨 酸 受體 5 (FMRP-mGluR5)信號通路的表達較密切，自閉癥大腦中 FMRP 的 mRNA 靶向表達會顯著降低，無法正常抑制 mGluR5 介導的信號傳導，使得 γ-氨基丁酸(GABA)的 A 受體亞基的表達發生變化，從而導致 GABA 能受體功能異常，進而打破大腦中興奮性/抑制性信號傳導之間的平衡，引發焦慮、抑郁、恐慌等一系列情緒障礙[17]。與 ASD 情緒障礙有關的基因可能具有多重效應，可帶來其他類型精神疾病的風險，稱之為“共享基因”[17]。一項包括 33 332 例 ASD、雙相情感障礙、單相重性抑郁癥、精神分裂癥、注意力多動障礙患者和 27 888 例對照者的全基因組關聯 meta 分析發現，3 號和 10 號染色體上的 3 個單核苷酸多態性與 ASD 等上述 5 種疾病均相關。一個多態性位點位于編碼鈣離子通道亞單位的在腦中表達的基因可通過鈣離子信號調節神經元的生長和發育;一個一致的易感基因位點是 CACNA1C，該基因編碼鈣離子通道的一個亞單位并涉及通道門控[18]。

　　2.2.2 腦功能及神經回路異常 眶前額葉皮質和內側前額葉皮質及前扣帶至杏仁核和伏隔核的雙向投射、調節該環路的 5-羥色胺能投射及背外側前額葉皮質、腹側紋狀體和蒼白球、內側丘腦、下丘腦、導水管周圍灰質等均為情緒處理的腦區，是調節機體情緒障礙的主要神經網絡[19]。轉移注意控制及改變認知是調節情緒的兩個重要方法，主要依賴于扣帶回及與情緒有關的杏仁核和腹側紋狀體。導致 ASD 發生情緒與認知障礙的主要涉及參與認知(如背外側前額葉皮質)和情緒功能(如杏仁核)的幾個腦部網絡出現異常。ASD 有一半以上的患兒腦電圖檢查異常[20]，提示患兒的大腦皮質、大腦中顳葉的電生理功能受到了一定程度的損傷。有研究[21]表明，ASD 兒童額葉皮層[前扣帶回(ACC)、額中回(MFG)、副扣帶回(Pcg)和眶額額葉皮層(OFC)]及紋狀體[伏隔核(NAcc)和尾狀核]區域之間的功能連接較強。ACC 和尾狀核之間功能連接的增強與尾狀核對社會獎勵的失活有關，正確的 MFG 和尾狀核之間的連接程度越高，相關的限制興趣和重復行為越高，雙邊 Pcg 和 NAcc 之間的連接程度越高，OFC 和 NAcc 之間的連接程度與社交和交際缺陷呈負相關。目前已有的關于自閉癥患者社會性注意異常的神經機制研究大都集中在前額葉、顳上溝、杏仁核等一些關鍵腦區部位，目前還未有探究自閉癥的這些關鍵腦區之間功能連接是否異常的相關研究，未來需要就此方面做進一步的研究。

　　2.2.3 內分泌機制 因許多內分泌激素對杏仁核、海馬及其他對社交行為有調控作用的腦區具有影響，故內分泌機制與 ASD 患兒的社交、情緒、行為有著直接或間接的關系。高睪丸素水平可能是 ASD 共情缺損產生的重要生物學因素，ASD 在胎兒時期的睪丸素水平明顯高于健康胎兒，胎兒時期的雄激素水平越高，自閉癥的指數及特質就越高，兒童的情緒障礙能力越低，二者呈負相關[22]。此外，有報道甲狀腺素過高或過低與 ASD 有一定關系[23]。 2.2.4 情緒共享理論 情緒共享是指個體在體會到他人的聲音、表情、動作等信息時，大腦中的情感及動作部位被激活，從而產生對他人情感情緒的理解、情緒的感染和共享等。ASD 患兒難以識別他人面部表情，進而導致其存在嚴重的情緒共享障礙[24]。因此患兒難以識別他人的情緒行為進而做出反應，導致情緒出現障礙。

　　3 ASD 社交及情緒障礙的干預治療

　　迄今為止，尚無一種藥物對 ASD 兒童的社交障礙有確切的療效，在 ASD 兒童的易激惹性、自我傷害及攻擊行為的治療上美國 FDA 批準了利培酮和阿立哌唑兩種藥物[25]，但目前 ASD 的社交及情緒障礙的主要干預手段是非藥物干預方案，即社交障礙訓練和情緒障礙訓練。

　　3.1 社交障礙訓練 以社會認知與社交技能訓練為主，包括認知方向訓練、由父母參與的社會技能訓練方法、社會技能團體訓練等，在進行社會技能訓練的同時，可通過錄像演示、社交游戲、將計算機輔助、社交故事等方法進行輔助訓練，從而達到提高 ASD 患兒的理解、溝通及社交能力[26]。目前圖片交換溝通系統(PECS)對提高自閉癥兒童的社交功能應用較廣泛，尤其有助于需求表達的提高;對詞匯數量的增加及語言溝通功能也有促進作。期望未來人工智能領域的輔助系統，包括可穿戴設備、智能應用程序及社交機器人等，利用增強現實和視覺支持的有效課程，來幫助自閉癥兒童在現實生活中練習社交技能，有更好的效果。 3.2 情緒障礙訓練 (1)“運輸車”情緒認知及理解訓練：將三維動畫分成不同的小片段，每個片段中均包含了一種重要的情緒面部表情，這些表情有簡單情緒到復雜情緒分別包括高興、生氣、恐懼、羞愧、自負、嫉妒及悲傷等，根據 ASD 患兒的同一性及重復刻板行為的特性，將動畫片設計為在纜線牽引下行駛的交通工具，以提高患兒的注意力。并在這些交通工具上貼上伴有相應情緒的真實面孔，讓患兒觀看，并引導患兒多注意交通工具上的面部表情，幫助患兒關注這些面部的整體而非某一區域[27]。(2)心理理論訓練：心理理論干預主要是由若干個從簡單到難的訓練階段組成。剛開始訓練患兒打招呼等基礎理論技巧開始，然后通過模仿社交情境來訓練識別他人情感，接下來再訓練患兒去感受對方情緒，最后嘗試讓患兒通過另一個人的角度去體會第三個人的情感[28]。

　　4.小結

　　ASD 社交障礙的產生與心理理論、學習理論有關，但上述理論假設仍不能全面解釋 ASD 社交障礙的發生機制;ASD 情緒障礙的產生主要與調節機體情緒障礙的腦功能及神經回路異常有關。社交障礙和情緒障礙在 ASD 患兒中常常共同存在，有著密切的生物學基礎，二者的產生均與遺傳因素、內分泌機制相關。總之，ASD 兒童社交障礙、情緒障礙可能有多種因素共同作用。

　　目前尚無單一的方法對 ASD 的治療完全有效，影響 ASD 預后的關鍵因素考慮有以下幾點：早期診斷時間、智力水平、適當干預、社會支持等，因此早期個體化的結合家庭參與的長期綜合訓練可改善患兒的預后。目前已有多種 ASD 特殊教育和訓練課程體系，尚無證據表明哪一種療法療效更顯著，因此，在為患兒選擇治療方案前，應盡可能多的收集各種治療方法信息，根據患兒發育評估水平選擇個體化治療方案。