相對脫水狀態對進展性腦梗死發生的影響

　　摘要：目的：研究機體處于相對脫水狀態時，急性缺血性腦梗死患者發生神經功能惡化的風險增加，從而進一步發生進展性腦梗死(PIS)，因此對相對脫水狀態相關的機制進行研究，以及發現能夠代表相對脫水狀態的實驗室指標十分重要。方法：本文分析尿素氮/肌酐比值(BUN/Cr)、尿比重(USG)、血漿滲透壓這三個與相對脫水狀態相關的實驗室指標，來明確相對脫水狀態是否影響PIS的發生、發展，旨在使用簡單的實驗室指標來為PIS的早期預測提供更多臨床依據。收集2018年3月至2018年12月就診于哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科病房的急性缺血性腦梗死患者73例，根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)進行評分，其中PIS組35例，非進展性腦梗死組(NPIS)38例。檢測兩組患者入院后24h內的血BUN/Cr比值、尿比重、血漿滲透壓值，觀察其值對急性缺血性腦梗死的發生及90d預后是否有影響。結果：在入組的73例急性腦梗死患者中，經統計發現，BUN/Cr值在PIS組為20.94±5.86，在NPIS組為18.00±4.57,PIS組高于NPIS組，差異有統計學意義(P=0.019)，雖然PIS組尿比重的均值±標準差為1.018±0.007高于NPIS組尿比重的均值±標準差1.018±0.007，但差異無統計學意義(P=0.144)，血漿滲透壓在PIS組與NPIS組均值±標準差分別為288.24±6.71、289.23±6.20，差異無統計學意義(P=0.516,P>0.5)。在PIS組和NPIS組中BUN/Cr、USG、血漿滲透壓均對90d預后無影響，差異無統計學意義。BUN/Cr比值是PIS的獨立危險因素(OR=1.145,95%CI:1.011～1.297),BUN/Cr與PIS的發生呈正相關(回歸系數：0.136)。結論：①BUN/Cr為PIS的獨立危險因素;②USG、血漿滲透壓不是PIS的危險因素;③BUN/Cr、USG、血漿滲透壓對急性腦梗死的預后影響不大。

　　本文源自腦與神經疾病雜志,2020,28(09):557-562.《腦與神經疾病》雜志，于1993年經國家新聞出版總署批準正式創刊，CN:13-1191/R，本刊在國內外有廣泛的覆蓋面，題材新穎，信息量大、時效性強的特點，其中主要欄目有：論著、學習園地、綜述。《腦與神經疾病》雜志貫徹黨和國家的衛生工作方針政策,遵循理論聯系實踐,以應用普及為主,普及與提高相結合的辦刊方針,及時介紹國內外神經科專業的新進展,促進神經科學術交流和解決臨床實際問題。

　　在國際上對于進展性腦梗死的定義為：腦梗死發生6h至1w內經積極藥物治療后神經功能缺損癥狀仍呈現出加重的現象[1]。據統計，PIS發生率占急性腦梗死患者的9.8%～43%[2]。無論對于臨床工作者還是患者本人及其家庭來說都造成了極大的負擔，故早期預測急性腦梗死的發生及發展對于指導治療及控制疾病發展都至關重要。近年來許多國外學者提出相對脫水狀態可影響PIS的發生及發展，機體處于相對脫水狀態可導致急性缺血性腦梗死出現神經功能惡化的風險增加。已有實驗表明在脫水狀態下，肌肉和腎臟在內的器官的血流量顯著減少[3]。據統計發現，在急診入院的患者中有7%的患者處于脫水狀態[4]。機體水分丟失增加了血液的黏度、減少血容量，從而引起腦灌注量的減少。Kelly等[5]指出，脫水狀態與血栓的再發事件相關，也會引起急性腦梗死患者血栓的形成，從而促發急性缺血性腦梗死的進展。目前國內外學者提出尿素氮/肌酐比值、尿比重、血漿滲透壓值這三個實驗室指標能夠一定程度上反應機體的相對脫水狀態，且這三者與PIS之間存在相關性[6,7]。現階段，國內對于以上實驗室指標對于急性缺血性腦梗死發生、發展及預后影響的相關研究較少，尋找急性缺血性腦梗死進展的原因及相關實驗室指標也是近年來的研究熱點，本文旨在為PIS早期預測提供臨床依據。

　　資料及方法

　　1.一般資料

　　研究對象選擇2018年3月-2018年12月就診于哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科住院的PIS患者73例，其中男性39例，女性34例，年齡20～88歲，平均年齡(64.23±10.09)歲。根據患者入院后是否出現神經系統癥狀的進展及出現進展時NIHSS評分分為兩組，NIHSS評分增加≥2分作為神經系統癥狀惡化的量化指標[3]，歸為PIS組。

　　納入標準(1)臨床癥狀發生72h內就診于本院的急性腦梗死患者;(2)經頭顱計算機斷層掃描(computedtomography,CT)或者磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、平掃后彌散成像(diffusionweightedimaging,DWI)證明存在缺血性腦梗死，符合第四屆全國腦血管病會議制定的缺血性腦卒中的診斷標準;(3)首次發病或既往曾患腦血管疾病，但未遺留任何臨床癥狀及肢體殘疾;(4)患者與患者家屬知曉，簽署知情同意書，經醫學倫理委員會討論通過。

　　排除標準(1)腦出血、蛛網膜下腔出血者;(2)入院前合并心、肝、脾、肺、腎、血液系統及腫瘤等嚴重疾病患者;(3)入院前已明確存在惡性腫瘤;(4)妊娠和哺乳期女性;(5)存在活動性消化系統、呼吸系統嘔血、咳血及咯血。(6)入院前經當地醫院治療持續出現惡化的患者;(7)入院前>3d出現明顯飲食困難問題;(8)入院前大量使用呋塞米、甘露醇、托拉塞米等脫水藥患者。(9)入院后出現的神經系統癥狀進行性加重是由于梗死后出血導致者。

　　2.臨床資料采集

　　入院后完善頭顱CT、MRI或DWI，完善急檢血常規、凝血項、腎功+離子，入院后24h完善空腹采血及清晨空腹留取中段尿樣，收集血尿酸、BUN/Cr、血鈉、血氯、血鉀、USG、空腹血糖、血清白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白、血同型半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、HDL、LDL、FIB，計算血漿滲透壓(公式計算)、體重指數BMI(公式計算)。血漿滲透壓：2×(Na+K)+[血糖/18]+[BUN/2.8][5],BMI(體重指數)：是用公斤體重數除以身高米數平方得出的數值。

　　3.隨訪觀察

　　使用改良Rankin量表(mRS量表)對發病后90d后患者的生活依賴程度進行評分，以2分為界限，分為mRS<2分組(預后良好)與mRS≥2分組(預后不良)，研究脫水相關實驗室指標是否會影響缺血性腦梗死患者的遠期預后。第90天隨訪時，需去除卒中復發、其他原因引起的功能障礙和死亡者。

　　4.終點事件

　　在卒中發病90d的功能預后(mRS評分)為本次實驗終點事件。

　　5.統計學方法

　　應用Excel建立數據庫，采用SPSS22.0軟件包進行統計學分析，對實驗數據中的連續性變量用(平均值±標準差)來表示，使用兩獨立樣本t檢驗計算P值，計量資料采用頻率和百分比表示，采用x2檢驗計算P值。對單因素分析有顯著性差異的因素行Logistic回歸分析。

　　結果

　　1.基線資料分析(表1)

　　表1NPIS組與PIS組基線資料

　　根據兩組情況，(表1)對患者的年齡、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、超敏C反應蛋白、血同型半胱氨酸、纖維蛋白原的值、D-二聚體、舒張壓、收縮壓、白蛋白、球蛋白進行單因素分析，對于無序分類資料中的性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史采用χ2檢驗進行單因素分析，結果均未發現在不同組內人群的發生率有差異。

　　BUN/Cr比值在PIS組高于非進展性腦梗死(nonprogressivecerebralinfarction,NPIS)組，差異有統計學意義(P=0.019<0.05)，雖然尿比重值在PIS組高于NPIS組，但差異無統計學意義(P=0.144<0.05)，在兩組中可觀察到血漿滲透壓值亦不具有統計學差異。由于PIS組患者在入院后出現神經系統癥狀進一步加重，故出院時NIHSS評分在PIS組顯著高于NPIS組，差異有統計學意義(P<0.001)。

　　2.PIS組90dmRS評分與BUN/Cr比值、尿比重、血漿滲透壓關系分析(表2)

　　表2PIS組比較

　　3.NPIS組90dmRS評分與BUN/CR比值、尿比重、血漿滲透壓關系分析(表3)

　　表3NPIS組比較

　　表3顯示：在NPIS組中，BUN/CR比值、尿比重、血漿滲透壓對90d預后亦不存在影響，差異無有統計學意義，從上表中可看出，預后良好組的BUN/Cr平均值反而高于預后不良組，這可能是因為本實驗樣本量過小所造成，尿比重及血漿滲透壓的均值±標準差在預后不良組(mRS≥2)高于預后良好組(mRS<2)值，但差異無統計學意義。

　　4.PIS相關的多因素的Logistic回歸分析(表4)。

　　表4多因素Logistic回歸分析

　　表4顯示：多因素Logistic回歸分析顯示：出院時NIHSS評分、BUN/Cr比值是PIS的獨立危險因素，且差異有統計學意義(P<0.001、P=0.033<0.05),BUN/Cr值回歸系數為0.136，表示BUN/Cr與PIS的的發生呈正相關。

　　討論

　　人體內各個器官的正常運行主要依靠穩定的內環境。當人體處于相對的脫水狀態時會就會發生水鹽平衡紊亂，隨之會對維持人體正常運行的器官產生相應的不良后果。正常人體保持充足的血容量是器官正常工作的基礎，并且有利于血液中氧氣的釋放，從而維持正常組織的代謝，當機體處于脫水狀態時，血容量相對減少、血液發生濃縮、血液黏稠度增高，無法滿足相應器官的血液供應，尤其會加重腦組織的缺血、低氧，從而引發腦梗死及PIS的發生。到目前為止，國際上并沒有提出一個診斷機體相對脫水狀態的“金標準”。最近幾年許多國內外的學者將BUN/Cr、尿比重、血漿滲透壓作為衡量相對脫水狀態的實驗室指標，這些指標在臨床工作中較容易獲得，并且對于神經內科臨床應用來說具有一定的指導價值[8]。

　　改良Rankin量表(mRS量表)是目前在國內外應用的最為廣泛的評估急性缺血性腦梗死患者的殘疾程度的量表，具有較高的可信度，臨床研究者可以使用此量表對已經出院的患者進行長期隨訪，Pego-Pérez等[9]指出，在過去幾十年發表的文章中，mRS評分量表是評估卒中預后應用最多的量表。Ganesh等[10]通長期隨訪1607例腦血管病患者發現，對于急性腦梗死患者90d預后分析采用mRS二分類法結果優于mRS的分級法。在《中國急性腦卒中臨床研究規范共識2018》中指出：對于急性腦卒中的確證性臨床試驗可用死亡、殘疾為主要指標，用mRS量表以二分類方法進行測定，界限值可選用0～1分[11]。Kay等[12]研究,對于mRS≥2分為預后良好與預后不良的分界值，具有較高的靈敏度及特異性。

　　本研究結果顯示：PIS組患者出院時NIHSS評分為7.71±2.83顯著高于NPIS組4.26±2.67，且差異有統計學意義(P<0.001)，主要是因為患者在住院期間存在神經功能癥狀的加重。

　　BUN/Cr比值與PIS，在普通的化驗單中BUN/Cr的單位是mmol·L-1和ummol·L-1，故想要計算兩者的比值需要將單位統一，因為不同濃度的物質摩爾濃度之間是不可以換算的，所以要將兩者均換算成mg才可以計算其比值。

　　本結果顯示：PIS組的BUN/Cr比值明顯較NPIS組高，分別為20.94±5.86、18.00±4.57，差異有統計學意義，但兩組的平均值均高于15，這可能與本實驗樣本量較少、及患者所生活的地理環境存在一定的關系。在90d終點事件中，本實驗顯示的結果為BUN/Cr對于急性NPIS及PIS的預后無明顯影響，從上表中可看出，預后良好組的尿素氮/肌酐平均值反而高于預后不良組，這可能是因為本實驗樣本量過小所造成，在多因素Logistic回歸分析中示BUN/Cr值為影響PIS發生的獨立危險因(OR=1.145,95%CI:1.011～1.297),BUN/Cr與PIS的發生呈正相關(回歸系數：0.136)。

　　機體攝入的蛋白質經過多重化學反應最終形成BUN，在正常機體內，BUN經腎臟代謝。腦梗死急性期腎臟的血液出現高灌注現象，從而引起腎功能的不同程度損傷。隨著病情進展，出現腎小球率過濾下降，表現為尿BUN/血Cr增加及Cr清除率下降。隨著PIS的出現，血BUN/Cr水平明顯升高[13]。在多變量分析中，對于PIS重要的獨立預測因子包括BUN/Cr比值，BUN/Cr>15的患者發生神經系統功能惡化的風險較不伴有BUN/Cr>15的患者增加3.14倍[14]。Lin等[15]以BUN/Cr>15為界限值對患者采取水合療法，結果發現給予水合療法治療的患者BUN/Cr值在隨后的檢測中有所減低、神經系統癥狀進行加重的風險明顯減少，三個月后根據mRS評分對患者進行隨訪發現，對于BUN/Cr值>15且給予水合療法的患者其mRS評分<2的人數明顯增加，且差異有統計意義。

　　尿比重與PIS，近期有研究表明：USG>1.010說明身體處于脫水狀態。USG>1.010的患者出現神經系統惡化可能性是普通患者的4.09倍[16,17]，在很早就提出USG<1.010可以用于評估機體是否處于相對脫水，國內外許多研究學者通過實驗及統計分析得出USG>1.010和神經功能進行性惡化之間有顯著相關性[18]。

　　本結果顯示：在PIS組患者尿比重高于NPIS組，但差異無統計學意義，在90dmRS評分中可以看出其并不影響患者預后，以往的研究表明USG>1.010表明機體處于相對脫水狀態，但是在本實驗中可以看出PIS組和NPIS組患者尿比重的平均值均高于1.010，對于USG具體高于何值可用于預測脫水狀態以及尿比重是否真正能夠反應脫水狀態仍需要進一步實驗來驗證。

　　但應該注意的是，在許多研究脫水的實驗中發現尿比重的最低值要高于1.010,Su等[19]指出，在超低濕度環境中工作的工人，USG>1.030才提示機體處于相對脫水狀態，故對于用尿比重來說明患者是否處于脫水狀態帶有一定的環境因素影響。

　　血漿滲透壓與PIS，對于滲透壓改變對腦梗死影響的主要機制為：(1)水鹽代謝紊亂：當大腦出現局部血管閉塞、腦血流灌注不足時，機體會處于一種應激性代償的狀態，引起多種激素的分泌異常，從而引起血漿滲透壓水平的升高;(2)腎功能異常：腦供血不足，使得全身血流重新分布，流經腎臟的血流相對減少，腎臟在代償的同時出現相應的損傷，此時會出現鈉離子、鉀離子的排泄減少，引起血漿晶體滲透壓升高;(3)腦梗死后大量的神經細胞死亡，死亡的神經細胞產生大量的自由基，自由基與血漿白蛋白之間相互作用，最終使得血漿中白蛋白量發生異常，從而使得血漿滲透壓異常[20]。

　　本研究顯示：NPIS組和PIS組血漿滲透壓值分別為289.23±6.20、288.24±6.71，兩組之間差異無統計學意義(P=0.516>0.05)。血漿滲透壓亦不是PIS發生的獨立危險因素，在缺血性卒中90d終點事件的發生中，PIS組、NPIS組中血漿滲透壓對預后均無明顯影響。

　　血漿滲透壓主要由晶體滲透壓和膠體滲透壓組成，晶體滲透壓約占血漿總滲透壓的99.6%，在晶體滲透壓側形成中電解質分子、葡萄糖、尿素起著至關重要的作用[21]。目前尚無準確的公式或者儀器可將膠體滲透壓計算出來，現階段多用晶體滲透壓來血漿滲透壓值。

　　本實驗主要BUN/Cr、USG、血漿滲透壓與PIS組、NPIS組的關系，以期用較簡單的實驗室指標來預測PIS的發生、發展及預后，對PIS的早期預防及改善預后提供具有指導意義的理論依據。本實驗將90dmRS作為終點事件，研究PIS組、NPIS組BUN/Cr、USG、血漿滲透壓值與患者預后是否存在相關性。

　　但本實驗仍有諸多不足之處：(1)實驗數據收集時間較短、樣本量偏小，因此，想要進一步前瞻性地來驗證上述的結論，多中心以及大樣本量的研究是非常必要的;(2)本研究為單中心的臨床實驗，且存在地域方面的影響，故可能存在結果上的偶然性，不能夠很好的代表樣本的總體;(3)在臨床資料收錄過程中及患者量表的評估過程中可能存在偏差、隨訪調查的人為主觀性等;(4)目前對于脫水狀態尚無“金標準”存在，故需要更多的臨床實驗以期找出更多能夠早期預測脫水的實驗室指標及統一相對脫水狀態的標準。希望本實驗的不足之處可以在以后的研究中通過更大樣本量的臨床實驗深入探究，早期發現影響PIS發生、發展的危險因素，盡早采取相對應的措施，為臨床工作提供有意義的措施和良策。

　　參考文獻：

　　[11]汪謀岳,中華醫學會神經病學分會腦血管病學組,中華醫學會神經病學分會.中國急性腦卒中臨床研究規范共識2018[J].中華神經科雜志,2018;51(4):247.

　　[21]許育偉,孫光裕,曾憲杰,等.急性缺血性腦卒中預后與血漿晶體滲透壓的相關性[J].廣東醫學,2018,39(16):2485-2487.