海洋食品中海洋多糖、生物活性肽與皂苷類化合物改善代謝綜合征的機制

　　摘要 代謝綜合征是一種包含多組分的代謝異常疾病，發病率逐漸升高。海洋食品中的生物活性物質，如海洋多糖、生物活性肽和皂苷類化合物因獨特的結構和降血糖、降血脂、抗高血壓、免疫調節等多種生理功能而越來越受到人們的關注。本文綜述近年來海洋食品中海洋多糖、生物活性肽以及皂苷類化合物改善代謝綜合征的機制，例如海洋多糖通過調節腸道菌群組成與降解成短鏈脂肪酸而改善糖脂代謝，其具體機制是乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌改善腸道和免疫系統的相關功能;短鏈脂肪酸與 G 蛋白偶聯受體 40 家族結合，通過調節飽腹激素的分泌，降低食欲的同時增加能量消耗，從而實現能量代謝平衡，改善代謝綜合征。

　　陸佳俊; 劉春娥; 黃昆侖; 賀曉云， 中國食品學報 發表時間：2021-08-24

　　關鍵詞 海洋多糖;生物活性肽;皂苷類化合物;代謝綜合征;糖脂代謝

　　代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)指機體代謝紊亂，主要表現為胰島素抵抗、腹部肥胖、高血壓、甘油三酯水平高與葡萄糖耐量受損，其大大增加心臟病和 2 型糖尿病的風險[1]。隨著人們生活方式改變，其發病率呈上升趨勢，并呈低齡化趨勢和全球流行的特點。

　　近年來，隨著海洋資源的開發，海洋食品中功效成分越來越受到科學家們的關注。海洋占據著地球 70%的面積，具有獨特的生理環境，這使得海洋的生物多樣性大大高于陸地，活性化合物也更加豐富與獨特[2]。其中，大量的活性化合物被發現對代謝綜合征有良好的改善作用，例如海洋多糖、生物活性肽和皂苷類化合物。

　　本文綜述近年來海洋食品中海洋多糖、生物活性肽以及皂苷類化合物改善代謝綜合征的機制，為未來開發這三者功效成分提供理論基礎。

　　1 海洋多糖改善代謝綜合征的機制

　　海洋多糖包括 3 類：海洋植物多糖、海洋動物多糖和海洋微生物多糖[3]。海洋植物多糖包括海藻酸、螺旋藻多糖等。海洋動物多糖包括甲殼動物中殼聚糖、海星中硫酸多糖與扇貝、鮑魚中糖胺聚糖等。海洋微生物胞外多糖包括甘聚糖與半乳糖等。其中大多數海洋多糖不能被人體內酶降解，而是被腸道菌群所利用。一方面，海洋多糖調節了腸道菌群的組成，提高了乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌豐度，其中生孢梭菌可以改善腸道和免疫系統的相關功能，從而保證腸道健康[4];另一方面經過腸道菌群的降解，海洋多糖代謝為短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸與丁酸等，這些短鏈脂肪酸可以與 G 蛋白偶聯受體 40 家族結合，通過調節飽腹激素的分泌，降低食欲的同時增加能量消耗，從而實現能量代謝平衡，改善代謝綜合征[5-6]。

　　1.1 海洋多糖通過調節腸道菌群組成改善代謝的相關指標

　　1.1.1 海藻酸

　　海藻酸主要來源于褐藻，由于其結構中存在大量的羧基和硫酸鹽基團，其水溶液呈酸性，即是一種酸性的線性多糖[7]。作為一種高黏度的膳食纖維多糖，從海藻中提取出的海藻酸可以促進水的結合、糞便的膨脹以及糞便的排出[8]，同時減少有害物質在腸道內停留的時間。在長達 3 周的雞飼養試驗中，將含有 3%的海藻酸飼料與不含有海藻酸的、無黏性的膳食纖維飼料相比，前者喂養的小雞體重偏低，表明海藻酸的黏度性質影響著它降低食欲、抑制食物攝入的功能[5]。一方面，降低食欲的機制可能與其在腸胃中形成的凝膠有關。在喂食海藻酸長達 4 周的大鼠胃內容物中觀測到透明的凝膠團，這么大的凝膠無疑會影響大鼠胃的膨脹和胃排空率[9]，進而導致食物攝入量減少、體重增加十分緩慢。另一方面，降低食欲、實現能量代謝平衡的機制可能與海藻酸的代謝產物——短鏈脂肪酸有關。短鏈脂肪酸通過與 G 蛋白偶聯受體 40 家族結合，調節了飽腹激素的分泌與厭食肽的釋放，從而限制食物攝入和實現體重降低[5-6]。

　　海藻酸通過調節腸道菌群組成實現減輕肥胖、炎癥和糖尿病相關癥狀。通過聚合酶鏈式反應-變性梯度凝膠電泳技術對喂有海藻酸小鼠的盲腸內菌群的分析，發現海藻酸及其低分子質量衍生物可以促進腸道內雙歧桿菌、乳酸菌與梭狀芽胞桿菌等有益菌的生長，同時抑制大腸埃希菌屬、志賀菌屬等致病菌的生長，抑制腸道內有毒化合物的產生，如吲哚、H2S、苯酚等，這些表明海藻酸具有保護腸道、免疫調節的作用[10]。同時，海藻酸進入腸道內，容易被擬桿菌利用和降解，從而提高擬桿菌的豐度。而擬桿菌豐度的增加可以顯著減少體重增加、內臟脂肪、胰島素抵抗指數、血清中白介素 1β 水平、內毒素和腸黏膜通透性[11]。

　　1.1.2 甲殼素和殼聚糖

　　甲殼素是蝦、蟹等海洋甲殼類動物外骨骼和真菌的細胞壁中豐富的線性多糖，是 2-乙酰基葡萄糖直鏈多聚體[12]。殼聚糖，又稱為脫乙酰甲殼素，是通過甲殼素一定程度的脫乙酰而得到的[13]。甲殼素和殼聚糖攝入到體內后，不能被人體消化酶代謝，同樣是由腸道菌群負責降解[10]。近年來，關于殼聚糖抗增殖活性的研究報道較多。殼聚糖的水解產物具有激活巨噬細胞，提高干擾素活性，增強其在其它免疫應答中的協同效應，從而實現機體對 T 細胞、NK 細胞和 B 細胞的調節，介導機體的細胞免疫應答和體液免疫應答[14]。0.5~6.0 mg/mL 殼聚糖處理 24 h 后，HCT116 細胞增殖受到顯著抑制(P<0.05)[12]。

　　用高脂飲食成功建立糖尿病大鼠模型后，對大鼠進行殼聚糖喂養處理一段時間后，探究大鼠腸道內菌群的組成。研究發現雙歧桿菌和梭狀芽胞桿菌的豐度增加，變形菌門的豐度下降。同時，血清中脂多糖水平下降[10]。結果表明，殼聚糖可以通過改變腸道菌群組成和減少微生物介導的炎癥反應來緩解飲食誘導的糖尿病。殼聚糖的抗肥胖作用可能也與腸道菌群的變化有關，高通量測序技術顯示，伴隨著大鼠體重減輕，腸道菌群中擬桿菌門豐度會增加，變形桿菌門和厚壁菌門的豐度會減少[10]。

　　1.2 海洋多糖通過降解成短鏈脂肪酸改善糖脂代謝

　　海藻糖、甲殼素和殼聚糖經過腸道菌群的降解后，可生成短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸等。乙酸、丙酸、丁酸在體內代謝途徑不同：乙酸主要在肌肉、肝臟、心臟、腦內代謝;丙酸主要被肝臟吸收，參與糖異生作用，能夠抑制膽固醇的合成;丁酸利用率最高，培養的游離結腸上皮細胞 75%氧消耗來自丁酸鹽的氧化，主要參與糖異生、酮體生成及三酰甘油合成等，間接影響糖類和脂類的代謝[15]。這些短鏈脂肪酸是連接腸道菌群與生理機能的中間體。

　　1.2.1 短鏈脂肪酸與肥胖

　　由于高膳食纖維飲食可導致體重減輕，為確定短鏈脂肪酸(來源于膳食纖維)是膳食纖維起到抗肥胖作用的關鍵因素，將高脂飲食飼養后的肥胖小鼠分成兩組，一組喂養丁酸鈉，一組不喂養丁酸鈉。比較兩組的體重，發現丁酸鹽的攝入可有效減輕由飲食引起的肥胖癥狀[16]。

　　1.2.2 短鏈脂肪酸與糖尿病

　　胰島 β 細胞屬內分泌細胞的一種，能分泌胰島素，與胰島 α 細胞分泌的胰高血糖素一起實現調節血糖的作用。胰島 β 細胞功能受損、胰島素分泌絕對或相對不足，會使血糖升高，從而引發糖尿病。短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸等可有效改善糖尿病癥狀。一種機制是短鏈脂肪酸促使胰島 β 細胞增殖，從而改善胰島素分泌。另一種機制可能是 SCFA 由腸上皮細胞吸收入血液，到達門靜脈，參與葡萄糖和脂肪酸代謝，通過激活 AMPK 通路，促進葡萄糖攝取，提高機體胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，最終實現葡萄糖穩態[17]。

　　2 海洋生物活性肽改善代謝綜合征的機制

　　海洋生物由于其獨特的生長環境，其產生次生代謝產物的生物合成途徑與酶反應系統與陸地生物相比有著巨大的差異，因此是新型化合物的重要來源，其中肽類是數量較龐大的一類化合物[18]。海洋生物活性肽是海洋生物產生的活性肽[19]，是海洋生物免疫系統長期進化而來的一類蛋白類分子[20]，其分子結構復雜程度不一，有的肽小至兩個氨基酸組成，大至幾十個氨基酸通過肽鍵連接，而氨基酸的組成和序列決定了其活性。近年來，海洋生物活性肽因其對人體健康的諸多益處而備受關注，例如抗高血壓、降血糖、抗菌等[21]。這里主要介紹海洋生物活性肽中的抗高血壓肽。

　　2.1 抗高血壓肽通過影響血管緊張素轉換酶調節血壓

　　高血壓病的發生與舒張血管物質分泌減少、收縮血管物質分泌過多有關。一方面，在腎素-血管緊張素系統(RAAS)中，腎素的釋放使得肝臟產生的血管緊張素原水解為血管緊張素Ⅰ，再經血管緊張素轉換酶(ACE)的作用轉化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ可直接使小動脈平滑肌收縮，外周阻力增加，從而導致血壓升高[22]。另一方面，在激肽釋放酶-激肽系統(RAAS)中，緩激肽可以促進舒張血管物質生成，例如一氧化碳和前列腺素等[23]。然而在 ACE 作用下，部分的緩激肽被降解成無活性片段，從而使動脈血壓升高[24]。

　　目前，抗高血壓肽已從鱈魚骨架、鱈魚皮、金槍魚骨架、鱗蝦、貽貝、牡蠣等多種食物蛋白中分離得到。總的來說，抗高血壓肽調節血壓的機制與合成藥物不同。合成藥物基本上是通過干擾 ACE 的作用使 ACE 失活，而抗高血壓肽則是通過與 ACE 主動結合，阻止 ACE 使血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，從而有效避免血壓升高[25]，即抗高血壓肽通過抑制血管緊張素Ⅱ的形成來放松動脈壁，從而改善心臟功能，并且增加流向心臟、肝臟和腎臟的血液和氧氣。許多研究表明，C 末端的色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或脯氨酸以及 N 末端的支鏈脂肪族氨基酸適合作為競爭性抑制劑與 ACE 結合。此外，在試驗中，抗高血壓肽在自發性高血壓老鼠體內也展現了極強的抑制 ACE 特性，口服縮氨酸(10 mg/kg 體重)的老鼠與對照組相比，其收縮壓降低了 25 mmHg。同樣，從牡蠣蛋白中提取的生物活性肽也在自發性高血壓老鼠中體現了抗高血壓活性[25]，并且利用分步酶解的工藝從牡蠣蛋白中制備 ACE 抑制肽，其 ACE 抑制活性 IC50 為 0.8 mg/mL，體現了牡蠣活性肽是開發降壓藥的新方向[26-27]。

　　2.2 抗高血壓肽通過影響鈣離子通道調節血壓

　　鈣離子拮抗劑(Calcium channel blockers，CCBs)是目前一類關于高血壓病癥的治療藥物，如尼莫地平、硝苯地平和尼卡地平等，其作用機制是減少心肌與血管平滑肌細胞膜當中鈣離子通道的面積，從而能夠阻止細胞外周鈣離子的內流[28]。然而，這些高血壓藥物大都毒副作用大，對肝臟造成了極大的損傷。而抗高血壓肽是天然物質，毒副作用小，是新型鈣離子拮抗劑的研究方向。抗高血壓肽，即 ACE 抑制肽在抑制 ACE、促進血管緩激肽的活性、誘導內源性 NO 生成的同時，也阻滯鈣離子通道，最終實現調節血壓的功能[29-30]。

　　抗高血壓肽阻滯鈣離子通道的機制可能與市場所售藥物的機制相同。血壓的調節與 Ca2+\Na+ \K + 的離子平衡有關，而這些離子都受到一些基因的調控[24]。對高血壓患者進行 CYP3A5 基因多態性檢測分析，結果表明其基因多態性與氨氯地平的療效有關，可作為患者選用氨氯地平藥物的參考指標[31]。因此推測，海洋源抗血壓生物活性肽可促進或抑制這類基因的轉錄，例如 CYP3A5 基因。

　　3 海洋皂苷類化合物改善代謝綜合征的機制

　　皂苷是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷類化合物，具有很好的生理活性[32]，通過振蕩可以在水溶液中形成持久的泡沫[33]。目前，海洋皂苷的研究主要集中于海參、海星等棘皮動物皂苷。海參皂苷是一類極性化合物，由苷元和寡糖鏈兩部分組成，含有 5 個角甲基，苷元的 3 位上有羥基取代，與糖通過 β-O-糖苷鍵結合成苷[34]。海星皂苷是一種甾體皂苷，根據其結構類型的不同，可分為硫酸酯甾體皂苷、多羥基甾體皂苷和環狀甾體皂苷[33]。通過給小鼠喂養皂苷后發現，其在一定程度上可降低血清膽固醇、脂肪、TG 含量，降低 TC 水平，提高 HDL-C 水平，即表明皂苷具有調節糖脂代謝的功能。第一種機制是皂苷抑制脂肪酶活性，從而減少胃腸道脂肪吸收，同時抑制脂肪合成，從而達到改善脂質代謝的作用[33]。第二種機制是皂苷由于本身的物理特性，與膽固醇形成不溶性的復合物，從而使膽固醇很難被吸收利用。同時，這兩種機制又都與皂苷本身的分子結構相關，即分子結構影響著其抑制脂肪酶的活性高低與其本身的物理特性。

　　3.1 皂苷通過抑制脂肪酶活性調節脂質代謝

　　飲食中的主要脂類在被吸收之前，需要被水解以釋放脂肪酸和單酰基甘油，以便被腸上皮細胞進一步吸收，而脂肪酶正是這些作用的主體。研究表明，皂苷在體外抑制胰腺脂肪酶在體內系統效應也得到了證實，這表明了皂苷具有對抗脂代謝疾病的潛力[35]。并且，皂苷可以減輕肥胖小鼠的體重、減輕皮下、內臟脂肪的聚集、改善肝臟組織中的脂肪沉積[36]。此外，為了更好地確認皂苷是治療脂代謝紊亂的工具，需要了解皂苷的哪些化學結構更有效地抑制脂肪酶的活性。對皂苷的化學結構與功效進行探究，或許將能清楚地了解海洋源皂苷類化合物的獨特之處。

　　3.2 皂苷通過與膽固醇、膽鹽結合形成難溶性復合物調節脂質代謝

　　不同的皂苷在抑制膽固醇吸收的活性上具有差異，同時皂苷的類型決定其對膽固醇吸收抑制的機制，即皂苷對膽固醇吸收的抑制是多途徑的，不是單一的。皂苷除了抑制脂肪酶活性以外，還可與膽固醇、膽鹽形成不溶性的復合物或是聚集體，從而使膽固醇和膽鹽不在人體內被吸收，即排出體外，從而實現調節脂質代謝的功能[35]。

　　4 結語

　　近年來，代謝綜合征嚴重威脅著人類的健康，并逐漸趨向低齡化。眾所周知，適度的運動對代謝綜合征有很好的調節作用，然而，因工作繁忙，許多人忽略了運動，只求助于一些保健品或藥物。海洋生物因生存在極端環境(高鹽、高壓)，具有眾多分子結構獨特的生物活性物質，如海洋多糖、海洋生物活性肽和皂苷類化合物等，而具有調節糖脂代謝、免疫調節、抗高血壓與抗肥胖等功能。利用海洋生物活性物質開發功能食品具有巨大的潛力。